Syndrome d’Aagenaes

Syndrome d'Aagenaes

Le syndrome d’Aagenaes est une maladie peu fréquente qui provoque une cholestase due à une diminution de l’écoulement de la bile par le foie.

Le gonflement et la rétention d’eau (lymphœdème) dans les extrémités inférieures sont causés par un blocage de la sécrétion de la bile (cholestase hépatique). La cholestase néonatale chez les individus atteints du syndrome d’Aagenaes diminue normalement pendant la petite enfance, mais elle reste intermittente.[1]http://www.checkorphan.org/diseases/aagenaes-syndrome

Malgré cela, le syndrome d’Aagenaes évolue fréquemment vers une cirrhose du foie et une hépatite à cellules géantes, avec une cicatrisation des tissus du canal porte.

Cette affection est également connue sous le nom de syndrome de cholestase-lymphédème (LSC1) ou de syndrome de cholestase-lymphédème (CLS).[2]https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/370/aagenaes-syndrome

Symptômes et diagnostic du syndrome d’Aagenaes

Les symptômes les plus courants du syndrome d’Aagenaes, selon la base de données Human Phenotype Ontology (HPO), sont les suivants : douleurs abdominales, jambes enflées, maladie obstructive du foie, perturbation de l’homéostasie urinaire, selles de couleur argileuse (acholiques) et épuisement. Parmi les autres symptômes, citons une hypertrophie du foie, des cicatrices dans le foie, un métabolisme lipidique aberrant et des irrégularités dans les voies biliaires.

Malheureusement, il n’existe pas à l’heure actuelle de tests diagnostiques éprouvés pour cette maladie. Le diagnostic du syndrome d’Aagenaes repose sur l’examen des symptômes et des comorbidités telles que le lymphœdème.

Pronostic du syndrome d’Aagenaes

Cette maladie est idiopathique et héréditaire. La raison génétique précise est encore inconnue. On pense toutefois qu’elle est héritée de manière récessive. Le gène se trouve sur le chromosome 15q.

Le syndrome est le plus fréquent chez les enfants nés en Norvège, plus de la moitié des cas se produisant dans le sud du pays. Cependant, on le trouve également chez des personnes originaires d’autres pays européens et des États-Unis.[3]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929707632935

Recherche sur le syndrome d’Aagenaes

Bull et al. (2000) ont découvert les zones considérées comme comparables chez les patients atteints du syndrome d’Aagenaes lors d’une analyse par criblage du génome entier. Les emplacements les plus prometteurs ont été cartographiés plus précisément dans des groupes plus importants d’individus norvégiens, et des échantillons d’ADN de 8 patients et de leurs 7 parents non symptomatiques de la même lignée ancestrale ont été analysés.[4]http://www.lymphedemapeople.com/thesite/Aagenaes_syndrome.html

Les résultats ont montré des similitudes considérables entre les allèles et les génotypes haploïdes des patients dans une zone du chromosome 15q située entre les marqueurs D15S979 et D15S652, une caractéristique absente chez les parents non affectés.

Cette découverte a révélé que tous les patients norvégiens atteints du syndrome d’Aagenaes étaient homozygotes pour une mutation génétique identique qui avait été transmise sous forme latente par un ancêtre commun.

Prise en charge du syndrome d’Aagenaes

Il n’existe pas d’options thérapeutiques bien établies pour traiter cette maladie. Les traitements ciblent principalement des symptômes spécifiques, notamment le lymphoedème.

Vivre avec une maladie génétique ou peu commune peut avoir un impact profond sur la vie quotidienne des patients et de leurs familles. Les soins communautaires et les groupes de soutien sont essentiels car il y a beaucoup de place pour la recherche future en vue de trouver une solution définitive pour cette maladie.

Les groupes de soutien et de défense des droits peuvent aider les patients à entrer en contact avec d’autres personnes souffrant d’une maladie similaire. Ces organisations fournissent des informations centrées sur les patients et encouragent la recherche de meilleurs traitements et de remèdes éventuels. Les conseillers de ces groupes aident les patients et leurs familles à trouver des recherches, des ressources et des services liés à cette maladie.

Symptômes du syndrome d’Aagenaes

Symptômes du syndrome d'Aagenaes

Le syndrome d’Aagenaes doit son nom au pédiatre norvégien Oystein Aagenaes, qui l’a caractérisé pour la première fois en 1968. Avant 2014, seulement 100 personnes ont été diagnostiquées dans le monde.[5]https://www.medigest.uk/diseases/aagenaes-syndrome/

Le syndrome de cholestase lymphoedémateuse 1 est un autre nom pour le syndrome d’Aagenaes. En raison de la cholestase intra-hépatique, l’hypoplasie lymphoïde congénitale affecte généralement les veines lymphatiques. La cholestase est la maladie physiopathologique qui se développe ici car elle est liée à une mauvaise libération de la bile par le foie et à une accumulation de bile dans le foie (intra-hépatique).[6]https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/370/aagenaes-syndrome

L’un des principaux critères déterminant la gravité du syndrome d’Aagenaes est la progression de la cholestase. Les patients qui sont capables de résister à une période prolongée de cholestase au début de la maladie peuvent avoir une maladie hépatique stable avec un meilleur pronostic. Plus de la moitié des personnes touchées par le syndrome d’Aagenaes mènent une vie normale.

Parmi les signes du syndrome d’Aagenaes généralisé, on trouve :

  • des douleurs dans l’abdomen
  • En raison d’une hémorragie intestinale, les selles de couleur claire peuvent devenir goudronneuses.
  • Urine de couleur foncée
  • Une hypertrophie de la rate
  • Des symptômes gastro-intestinaux perturbants
  • Fatigue
  • Pigmentation anormale de la peau
  • Douleurs articulaires et osseuses

Les principaux symptômes du syndrome d’Aagenaes

Les symptômes augmentent progressivement et peuvent être divisés en deux périodes de la vie : le début et la fin de l’adolescence.

Pendant les premiers stades de la vie

  • Le poids et l’appétit sont normaux à la naissance, mais les selles sont grasses et de couleur pâle et les urines sont foncées.
  • Les symptômes de la jaunisse apparaissent dans les 2 à 4 semaines suivant la naissance, et comprennent un jaunissement de la peau et des yeux, des urines noires, une faiblesse aiguë, des crampes d’estomac, des nausées et des vomissements.
  • Les nouveau-nés atteints souffrent de démangeaisons, qui persistent souvent sous la forme d’une affection cutanée.
  • La malabsorption des graisses induite par la cholestase entraîne une croissance insuffisante et un retard de développement.
  • La carence en vitamines A, D, E et K (vitamines liposolubles) est très répandue et, si elle n’est pas traitée, elle augmente le risque de rachitisme, d’anémie, de tendance aux saignements et de neuropathie périphérique.
  • La mortalité néonatale peut résulter d’hémorragies.
  • Avec l’âge, l’aggravation de la maladie provoque des lymphœdèmes sur les membres inférieurs dus à des cholestases répétées. Le lymphoedème débute généralement chez l’enfant entre 6 et 7 ans.
  • Le lymphœdème est un trouble causé par une hypoplasie lymphatique qui entraîne un gonflement chronique des jambes. Selon la gravité du syndrome d’Aagenaes, le lymphoedème peut s’étendre aux bras et aux tissus mous périorbitaires autour des yeux, au thorax et à la paroi intestinale.
  • Les symptômes du lymphœdème chronique, tels que la douleur des muscles des jambes, la lourdeur des jambes, les difficultés de mouvement, la raideur et la dureté des tissus cutanés dans la région affectée, apparaissent progressivement avec l’âge.
  • L’irritation de la peau commence vers l’âge de 6 mois et persiste fréquemment.
  • Bien que les personnes atteintes du syndrome d’Aagenaes aient un développement mental et physique normal, les démangeaisons ou la fatigue peuvent entraver les capacités d’apprentissage.
  • Certains jeunes atteints peuvent manquer six mois à un an d’école pendant les périodes de cholestase.[7]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3734684/

Pendant la puberté et la grossesse

  • La cholestase entraîne fréquemment une hypertrophie du foie.
  • Pendant la puberté, la cholestase provoque des changements hormonaux.
  • Pendant la cholestase, il existe un risque accru d’infection.
  • Une personne souffrant de cholestase récurrente est fréquemment perturbée.
  • En conséquence, le taux de lipides sanguins augmente (hyperlipidémie).
  • Certains adolescents atteints du syndrome d’Aagenaes peuvent développer un lymphoedème avant la puberté.
  • Les personnes atteintes du syndrome d’Aagenaes ont un certain nombre d’implications sociales en raison du lymphoedème et des infections bactériennes cutanées récurrentes telles que l’érysipèle, qui crée des taches rouges sur la peau.
  • Chez l’adulte, un lymphoedème sévère peut entraîner un handicap.
  • En raison de l’élargissement de la veine œsophagienne, de l’accumulation de liquide dans la cavité péritonéale et de la suractivité splénique, l’hypertension portale peut entraîner une hémorragie variqueuse œsophagienne.
  • Les adultes atteints de cholestase récurrente peuvent développer une cirrhose du foie.
  • Les femmes enceintes atteintes du syndrome d’Aagenaes sont plus susceptibles d’avoir une naissance prématurée ou une mortinaissance due à la cholestase.

Comment le syndrome d’Aagenaes est diagnostiqué

Comment le syndrome d'Aagenaes est diagnostiqué

Le syndrome d’Aagenaes est une maladie rare et le seul lymphoedème héréditaire connu qui provoque une cholestase en ralentissant ou en arrêtant l’écoulement de la bile. Le lymphoedème, quant à lui, peut se développer tout seul à la suite d’autres maladies sous-jacentes du système hépatique ou lymphatique.

Le syndrome d’Aagenaes est souvent interprété à tort comme une atrésie des voies biliaires, ce qui entraîne des interventions chirurgicales inutiles. Par conséquent, un diagnostic correct est nécessaire avant de commencer le traitement clinique du syndrome d’Aagenaes.

Le diagnostic du syndrome d’Aagenaes est complexe en raison de la difficulté à détecter les indicateurs précoces du lymphoedème, ce qui retarde encore le début de l’intervention médicale pour traiter le syndrome d’Aagenaes.

Si un membre de la famille est atteint du syndrome d’Aagenaes, il est difficile de le diagnostiquer jusqu’à ce que le symptôme du lymphoedème apparaisse. La cholestase peut être diagnostiquée au cours de la première année de vie, mais le lymphoedème se développe progressivement chez certaines personnes atteintes du syndrome d’Aagenaes.

L’évaluation clinique permet de poser un diagnostic.

Les indicateurs cliniques communs à la cholestase intra et extra-hépatique sont la jaunisse, les urines de couleur foncée, les selles de couleur pâle, la léthargie et les démangeaisons, ce qui rend difficile la distinction de la cause sous-jacente.

Un examen approfondi des antécédents du patient, ainsi qu’un examen physique rigoureux, sont nécessaires pour diagnostiquer le syndrome d’Aagenaes.

La présence du syndrome d’Aagenaes dans les antécédents familiaux est une découverte importante dans l’évaluation clinique de cette maladie. Le diagnostic clinique du lymphoedème est le plus difficile jusqu’à l’apparition des symptômes, ce qui retarde encore la confirmation du syndrome d’Aagenaes.

Le lymphoedème est classé en trois types en fonction de son apparition : congénital, praecox et tarda. Les symptômes du lymphoedème congénital apparaissent généralement au cours des deux premières années de la vie.

Le début des symptômes du lymphoedème praecox varie de 2 à 35 ans, mais il se développe généralement autour de l’adolescence. Tarda est un type de lymphoedème intrinsèque qui se développe principalement après l’âge de 35 ans. Le syndrome d’Aagenaes est également associé à des taux élevés de dyslipidémie et d’hypertension portale.

Biomarqueurs du syndrome d’Aagenaes

Lorsque la jaunisse est détectée, elle est fréquemment suivie de la découverte de biomarqueurs spécifiques, qui sont diagnostiqués par des tests sanguins. L’enfant atteint du syndrome d’Aagenaes présente des concentrations élevées de bilirubine sérique dans le mois suivant la naissance, qui peuvent se normaliser progressivement après l’âge de 3 à 4 ans.

Dans les 6 mois suivant la naissance, on observe une augmentation du taux d’acide biliaire, c’est-à-dire plus de 40 mol/L, qui diminue ensuite dans une certaine mesure pour atteindre un taux modérément élevé dans les 6 ans.

L’aspartate transaminase (ALT) et l’alanine transaminase (AST) sont deux enzymes hépatiques dont les niveaux dans le sang augmentent considérablement dans le mois qui suit la naissance et diminuent ensuite pour atteindre des niveaux modérés entre deux et trois ans.

Le taux maximal de Gamma-glutamyl transpeptidase est environ deux fois supérieur à la limite normale. La prise de phénobarbital peut augmenter le taux de Gamma-glutamyl transpeptidase, en particulier chez les patients atteints du syndrome d’Aagenaes.

Examens à but précis

Les examens suivants sont nécessaires pour évaluer les affections hépatiques :

Le syndrome d’Aagenaes est diagnostiqué par une échographie abdominale et une cholangiopancréatographie par résonance magnétique (MRCP). Cependant, les résultats de ces tests peuvent être ambigus dans certains cas. Dans ces circonstances, le sérum du patient est testé pour les anticorps antimitochondriaux (AMA) ou une biopsie du foie est effectuée.

La lymphoscintigraphie est une technique permettant de déterminer l’architecture lymphatique. Les procédures suivantes sont utilisées pour déterminer la présence d’un lymphoedème :

  • Lymphoscintigraphie.
  • CT (tomographie assistée par ordinateur).
  • Imagerie par résonance magnétique (IRM).
  • Ultrasons duplex.

Découvertes en génétique

La mutation génétique particulière à l’origine du syndrome d’Aagenaes n’a pas encore été identifiée. Le syndrome d’Aagenaes a un mode de transmission autosomique récessif, et le bras long du chromosome 15q a été lié à l’étiologie génétique dans certains cas, mais cela n’a pas été établi dans tous les cas.

Références

Références
1http://www.checkorphan.org/diseases/aagenaes-syndrome
2, 6https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/370/aagenaes-syndrome
3https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929707632935
4http://www.lymphedemapeople.com/thesite/Aagenaes_syndrome.html
5https://www.medigest.uk/diseases/aagenaes-syndrome/
7https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3734684/

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